Name

CHIBA, Takuya

Official Title

Professor

Affiliation

（School of Human Sciences）

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Mail Address: takuya@waseda.jp

URL

Web Page URL

http://www.f.waseda.jp/takuya/index.html

Grant-in-aids for Scientific Researcher Number

40336152

Sub-affiliation

Faculty of Human Sciences（Graduate School of Human Sciences）

Research Council (Research Organization)/Affiliated organization（Global Education Center）

Affiliated Institutes

応用脳科学研究所

研究所員 2012-2013

応用脳科学研究所

研究所員 2014-2019

応用脳科学研究所

研究所員 2019-

Educational background・Degree

Educational background

-2001

Kyoto University Graduate School, Division of Medicine

Award

10th Euro Fed Lipid Congress, Best poster.

2012/09

Interview Guide

Category: Medicine, dentistry, and pharmacy

Research Field

Grants-in-Aid for Scientific Research classification

Medicine, dentistry, and pharmacy / Basic medicine / Environmental physiology (including physical medicine and nutritional physiology)

Complex systems / Human life science / Eating habits

Medicine, dentistry, and pharmacy / Basic medicine / General medical chemistry

Medicine, dentistry, and pharmacy / Basic medicine / Experimental pathology

Technology Seeds

Technology for screening anti-aging substances

Seeds Field：Life sciences

Deficient DNA damage response and progeria

Seeds Field：Life sciences

Evaluation and identification of calorie restriction mimetic molecules

Seeds Field：Life sciences

Research interests Career

Molecular mechanism of aging

Individual research allowance

Paper

A key role for neuropeptide Y in lifespan extension and cancer suppression via dietary restriction.

Chiba T, Tamashiro Y, Park D, Kusudo T, Fujie R, Komatsu T, Kim SE, Park S, Hayashi H, Mori R, Yamashita H, Chung HY, Shimokawa I.

Sci Rep. 4p.4517 - 45172014-

Mechanisms of lifespan extension and preventive effects of calorie restriction on tumor development: Possible link between central neuroendocrine system and peripheral metabolic adaptation.

Chiba T, Dong K, Nishizono S, Shimokawa I.

J Phys Fitness Sports Med 2(3) p.259 - 2662013-

Caloric restriction-associated remodeling of rat white adipose tissue: effects on the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis, sterol regulatory element binding protein-1, and macrophage infiltration.

Chujo Y, Fujii N, Okita N, Konishi T, Narita T, Yamada A, Haruyama Y, Tashiro K, Chiba T, Shimokawa I, Higami Y.

Age 35(4) p.1143 - 11562013-

Protein Reporter Bioassay Systems for the Phenotypic Screening of Candidate Drugs: A Mouse Platform for Anti-aging Drug Screening

Chiba T, Tsuchiya T, Mori R, Shimokawa I

Sensors p.1648 - 16562012/12-

Chujo Y, Fujii N, Okita N, Konishi T, Narita T, Yamada A, Haruyama Y, Tashiro K, Chiba T, Shimokawa I, Higami Y

Age 2012/05-

Dbf4 is a direct downstream target of ATM and ATR to regulate the intra S-phase checkpoint

Lee AY*, Chiba T* (*equal contribution), Truong LN, Cheng AN, Do J, Cho MJ, Chen L, Wu X

J Biol Chem 287(4) p.2531 - 25432012-

Acute stress response modified by modest inhibition of growth hormone axis: a potential machinery of the anti-aging effect of calorie restriction

Komatsu T, Trindade LS, Chiba T, Hayashi H, Henmi Y, Ushiroda Y, Mori R, Shimokawa I

Mech Ageing Dev 132(3) p.103 - 1092011-

Modest inhibition of the growth hormone axis does not affect mitochondrial reactive oxygen species generation or redox state, unlike calorie restriction

Hayashida T, Komatsu Y, Henmi Y, Yanagihara-Ota K, Kim A, Chiba T, Goto S, Chung HY, Shimokawa I

Geriatr Gerontol p.496 - 5032011-

Release of tumor necrosis factor-α from macrophages is mediated by small GTPase Rab37

Mori R, Ikematsu K, Kitaguchi T, Kim SE, Okamoto M, Chiba T, Miyawaki A, Shimokawa I, Tsuboi T

Eur J Immunol 41p.3230 - 32392011-

マクロファージからのサイトカイン分泌に関与する低分子量 G タンパク質 Rab ファミリーの機能解析.

森亮一、間所俊介、Kim Sang Eun、小松利光、千葉卓哉、坪井貴司、下川功

Biomedical Gerontology (35) p.33 - 362011-

Development of Calorie Restriction Mimetics as Therapeutics for Metabolic, Inflammatory, and Neurodegenerative Diseases

Chiba T, Tsuchiya T, Komatsu T, Mori R, Hayashi H, Shimokawa I

Curr. Genomics. p.562 - 5672010/11-

Down-regulation of hepatic AMP-activated protein kinase and up-regulation of CREB coactivator CRTC2 for gluconeogenesis under calorie-restrictedconditions at a young age

Trindade LS, Park S, Komatsu T, Yamaza H, Hayashi H, Mori R, Chiba T, Kuramoto K, Shimokawa I

Acta Medica Nagasakiensia, Aging Dis. 1(2) p.89 - 1072010/10-

Development of a bioassay to screen for chemicals mimicking the anti-aging effects of calorie restriction

Chiba T, Tsuchiya T, Komatsu T, Mori R, Hayashi H, Shimano H, Spindler SR, Shimokawa I

Biochem. Biophys. Res. Commun 401(2) p.213 - 2182010-

SIRT1 Regulates Thyroid-Stimulating Hormone Release by Enhancing PIP5Kc Activity through Deacetylation of Specific Lysine Residues in Mammals

Asai-Akieda S, Zaima N, Ikegami K, Kahyo T, Yao I, Hatanaka T, Iemura S, Sugiyama R, Yokozeki T, Eishi Y, Koike M, Ikeda K, Chiba T, Yamaza H, Shimokawa I, Song S, Matsuno A, Mizutani A, Sawabe M, Chao MV, Tanaka M, Kanaho Y, Natsume T, Sugimura H, Date Y, McBurney MW, Guarente L, Setou M

PLoS ONE 5(7) 2010-

エイジングの分子機構とアンチエイジングの作用点

森亮一、小松利光、千葉卓哉、下川功

Diabetes Frontier 21(1) p.26 - 312010-

Divergent regulation of adipose tissue metabolism by calorie restriction and inhibition of growth hormone signaling

Park S, Komatsu T, Hayashi H, Trindade L, Yamaza H, Chiba T, Shimokawa I

Exp Gerontol 44(10) p.646 - 6522009-

Identification and characterization of an insulin receptor substrate 4-interacting protein in rat brain: implications for longevity

Chiba T, Inoue D, Mizuno A, Komatsu T, Fujita S, Kubota H, Guimarães M, Park S, Trindade L, Hayashida T, Hayashi H, Yamaza H, Higami Y, Shimokawa I

Neurobiol Aging 30(3) p.474 - 4822009-

Similar metabolic responses to calorie restriction in lean and obese Zucker rats

Chiba T, Komatsu T, Nakayama M, Adachi T, Tamashiro Y, Hayashi H, Yamaza H, Higami Y, Shimokawa I

Mol Cell Endocrinol 309(1-2) p.17 - 252009-

Neuropeptide Yによる代謝制御と抗老化作用 -ヒトへの応用に向けたCR mimetics開発の標的探索-

千葉卓哉、下川功

基礎老化研究 33(3) p.17 - 202009-

カロリー制限による抗老化作用:代謝適応仮説とヒトへの応用の可能性

千葉卓哉、下川功

アンチエイジング医学 5(4) p.53 - 612009-

Calorie restriction initiated at a young age activates the Akt/PKCζ/λ-Glut4 pathway in rat white adipose tissue in an insulin-independent manner

Park S, Komatsu T, Hayashi H, Yamaza H, Chiba T, Higami Y, Kuramoto K, Shimokawa I

AGE. 30p.293 - 3022008-

Calorie restriction minimizes activation of insulin signaling in response to glucose: potential involvement of the growth hormone-insulin-like growth factor 1 axis

Hayashi H, Yamaza H, Komatsu T, Park S, Chiba T, Higami Y, Nagayasu T, Shimokawa I

Exp Gerontol 43(9) p.827 - 8322008-

Insights from Calorie Restriction and Genetic Longevity Models

Shimokawa I, Chiba T, Yamaza H, Komatsu T

Mol Cells 26(5) p.427 - 4352008-

Manipulation of caloric content but not diet composition, attenuates the deficit in learning and memory of senescence-accelerated mouse strain P8

Komatsu T, Chiba T, Yamaza H, Yamashita K, Shimada A, Hoshiyama Y, Henmi T, Ohtani H, Higami Y, de Cabo R, Ingram DK, Shimokawa I

Exp Gerontol 43(4) p.339 - 3462008-

Pituitary growth hormone suppression reduces resistin expression and enhances insulin effectiveness: relationship with caloric restriction

Chiba T, Yamaza H, Komatsu T, Nakayama M, Fujita S, Hayashi H, Higami Y, Shimokawa I

Exp Gerontol 43(6) p.595 - 6002008-

カロリー制限と老化

千葉卓哉、山座治義、下川功

Surgery Frontier 15(2) p.36 - 402008-

カロリー制限による寿命延長・抗老化機構-神経内分泌仮説に基づく代謝調節の重要性-

千葉卓哉、山座治義、下川功

基礎老化研究 32(3) p.15 - 202008-

メタボリックシンドロームとカロリー制限:糖代謝を中心に

山座治義、千葉卓哉、下川功

新しい眼科学 25p.9 - 142008-

Upregulation of cytochrome c oxidase subunit 6b1 (Cox6b1) and formation of mitochondrial supercomplexes: implication of Cox6b1 in the effect of calorie restriction

Kim, Sang Eun; Mori, Ryoichi; Komatsu, Toshimitsu; Chiba, Takuya; Chiba, Takuya; Hayashi, Hiroko; Park, Seongjoon; Sugawa, Michiru D.; Sugawa, Michiru D.; Dencher, Norbert A.; Shimokawa, Isao

Age 37(3) 2015/06-2015/06

ISSN：01619152

Outline：© 2015, American Aging Association. Calorie restriction (CR), a non-genetic intervention that promotes longevity in animals, may exert anti-aging effects by modulating mitochondrial function. Based on our prior mitochondrial proteome analysis, we focused on the potential roles of cytochrome c oxidase (Cox or Complex IV) subunit 6b1 on formation of mitochondrial supercomplexes comprised of Complex I, III, and IV. Blue native polyacrylamide gel electrophoresis followed by immunoblotting showed that the amount of Cox6b1 and the proportion of high molecular weight supercomplexes (SCs) comprised of Complexes I, III, and IV were increased in the liver of mice subjected to 30 % CR, compared with the liver of mice fed ad libitum. In in vitro experiments, in Cox6b1-overexpressing NIH3T3 (Cox6b1-3T3) cells, Cox6b1 was increased in the SC, III2IV1, and III2IV2 complexes and Cox was concomitantly recruited abundantly into the SC, compared with control (Con)-3T3 cells. The proportions of III2IV1, and III2IV2, relative to IV monomer were also increased in Cox6b1-3T3 cells. Cox6b1-3T3 cells showed increased oxygen consumption rates, Cox activity, and intracellular ATP concentrations, indicating enhanced mitochondrial respiration, compared with Con-3T3 cells. Despite the increased basal level of mitochondrial reactive oxygen species (ROS), cell viability after inducing oxidative stress was greater in Cox6b1-3T3 cells than in Con-3T3 cells, probably because of prompt activation of protective mechanisms, such as nuclear translocation of nuclear factor E2-related factor-2. These in vivo and in vitro studies show that Cox6b1 is involved in regulation of mitochondrial function by promoting the formation of SC, suggesting that Cox6b1 contributes to the anti-aging effects of CR.

Trends of foods with function claims in Japan and perspectives of the development of anti-aging foods

Shoko Nishizono, Yukiko Tanaka, Zi Wang, Yoshihisa Ohata、 Takuya Chiba

Waseda journal of human sciences 30(2) p.213 - 2192017/09-2017/09

Development of Anti-aging Compounds that Target Potential Aging Control Signaling Pathways

Zi Wang, Yoshihisa Ohata, Takuya Chiba

18(2) p.55 - 602018/02-2018/02

Role of insulin and growth hormone/insulin-like growth factor-I signaling in lifespan extension: Rodent longevity models for studying aging and calorie restriction.

Chiba T, Yamaza H, Shimokawa I.

Current Genomics 8(7) p.423 - 4282007/11-

Identification of fasting-induced genes in the rat hypothalamus: relationship with neuroprotection.

Chiba T, Fujita S, Kubota H, Inoue D, Mizuno A, Komatsu T, Yamaza H, Higami Y, Shimokawa I.

Ann NY Acad Sci 1119p.216 - 2262007/11-

ATR-mediated S-phase checkpoint prevents DNA rereplication in mammalian cells when the licensing control is disrupted.

Liu E, Alan YL, Chiba T, Olson E, Sun P, Wu X.

J Cell Biol 179(4) p.643 - 6572007/11-

Down-regulation of AMP-activated protein kinase by calorie restriction in rat liver.

To K, Yamaza H, Komatsu T, Hayashida T, Hayashi H, Toyama H, Chiba T, Higami Y, Shimokawa I.

Exp Gerontol 42(11) p.1063 - 10712007/11-

Identification of differentially expressed genes in senescence-accelerated mouse testes by suppression subtractive hybridization analysis.

Chiba T, Yao J, Higami Y, Shimokawa I, Hosokawa M, Higuchi K.

Mamm Genome 18(2) p.105 - 1122007/02-

Involvement of insulin-like growth factor-1 in the effect of caloric restriction: regulation of plasma adiponectin and leptin.

Yamaza H, Komatsu T, To K, Toyama H, Chiba T, Higami Y, Shimokawa I.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci 62(1) p.27 - 332007/01-

Calorie restriction initiated at middle age improved glucose tolerance without affecting age-related insulin resistance in rat skeletal muscle.

Park S, Komatsu T, Hayashi H, Yamaza H, Chiba T, Higami Y, Kuramoto K, Shimokawa I.

Exp Gerontol 41(9) p.837 - 8452006/09-

Hepatic gene expression profile of lipid metabolism in rats: impact of caloric restriction and growth hormone/IGF-1 suppression.

Higami Y, Tsuchiya T, Chiba T, Yamaza H, Muraoka I, Hirose M, Komatsu T, Shimokawa I.

J Gerontol A Biol Sci 61(11) p.1099 - 11102006/11-

Role of leptin signaling in the hypothalamus in the effect of calorie restriction.

Komatsu T, Chiba T, Yamaza H, To K, Toyama H, Higami Y, Shimokawa I. Role of

J Gerontol A Biol Sci 61(9) p.890 - 8982006/09-

Acute stress response in calorie-restricted rats to lipopolysaccharide-induced inflammation.

Tsuchiya T, Higami Y, Komatsu T, Tanaka K, Honda S, Yamaza H, Chiba T, Ayabe H, Shimokawa I.

Mech Ageing Dev 126(5) p.568 - 5792005/05-

SV40 T antigen interacts with Nbs1 to disrupt DNA replication control.

Wu X, Avni D, Chiba T, Yan F, Zhao Q, Lin Y, Heng H, Livingston D.

Genes Dev 18(11) p.1305 - 13162004/06-

Mouse testis transcriptome revealed using serial analysis of gene expression.

Yao J, Chiba T, Sakai J, Hirose K, Yamamoto M, Hada A, Kuramoto K, Higuchi K, Mori M.

Mamm Genome 15(6) p.433 - 4512004/06-

Expression of DNase gamma during Fas-independent apoptotic DNA fragmentation in rodent hepatocytes.

Higami Y, Tsuchiya T, To K, Chiba T, Yamaza H, Shiokawa D, Tanuma S, Shimokawa I.

Cell Tissue Res 316(3) p.403 - 4072004/06-

A transgenic dwarf rat model as a tool for the study of calorie restriction and aging.

Yamaza H, Komatsu T, Chiba T, Toyama H, To K, Higami Y, Shimokawa I.

Exp Gerontol 39(2) p.269 - 2722004/02-

Life span extension by reduction of the growth hormone-insulin-like growth factor-1 axis: relation to caloric restriction.

Shimokawa I, Higami Y, Tsuchiya T, Otani H, Komatsu T, Chiba T, Yamaza H.

FASEB J 17(9) p.1108 - 11092003/06-

Effects of caloric restriction on gene expression in the arcuate nucleus.

Shimokawa I, Fukuyama T, Yanagihara-Outa K, Tomita M, Komatsu T, Higami Y, Tuchiya T, Chiba T, Yamaza Y.

Neurobiol Aging 24(1) p.117 - 1232003/01-

Lifespan extension by caloric restriction: an aspect of energy metabolism.

Yamaza H, Chiba T, Higami Y, Shimokawa I.

Microsc Res Tech 59(4) p.325 - 3302002/11-

Anti-aging effects of caloric restriction: Involvement of neuroendocrine adaptation by peripheral signaling.

Chiba T, Yamaza H, Higami Y, Shimokawa I.

Microsc Res Tech 59(4) p.317 - 3242002/11-

Life span extension by reduction in growth hormone-insulin-like growth factor-1 axis in a transgenic rat model.

Shimokawa I, Higami Y, Utsuyama M, Tuchiya T, Komatsu T, Chiba T, Yamaza H.

Am J Pathol 160(6) p.2259 - 22652002/06-

Extrahepatic expression of apolipoprotein A-II in mouse tissues: possible contribution to mouse senile amyloidosis.

Fu L, Matsuyama I, Chiba T, Xing Y, Korenaga T, Guo Z, Fu X, Nakayama J, Mori M, Higuchi K.

J Histochem Cytochem 49(6) p.739 - 7482001/06-

Transmission of mouse senile amyloidosis.

Xing Y, Nakamura A, Chiba T, Kogishi K, Matsushita T, Li F, Guo Z, Hosokawa M, Mori M, Higuchi K.

Lab Invest 81(4) p.493 - 4992001/04-

Wild type ApoA-II gene does not rescue senescence-accelerated mouse (SAMP1) from short life span and accelerated mortality.

Wang J, Matsushita T, Kogishi K, Xia C, Ohta A, Chiba T, Nakamura A, Kondo H, Mori M, Hosokawa M, Higuchi K.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci 55(9) p.B432 - B4392000/09-

Serum lipid concentrations and mean life span are modulated by dietary polyunsaturated fatty acids in the senescence-accelerated mouse.

Umezawa M, Takeda T, Kogishi K, Higuchi K, Matushita T, Wang J, Chiba T, Hosokawa M.

J Nutr 130(2) p.221 - 2272000/02-

Mouse senile amyloid deposition is suppressed by adenovirus-mediated overexpression of amyloid-resistant apolipoprotein A-II.

Chiba T, Kogishi K, Wang J, Xia C, Matsushita T, Miyazaki J, Saito I, Hosokawa M, Higuchi K.

Am J Pathol 155(4) p.1319 - 13251999/10-

Genetic typing of the senescence-accelerated mouse (SAM) strains with microsatellite markers.

Xia C, Higuchi K, Shimizu M, Matsushita T, Kogishi K, Wang J, Chiba T, Festing MF, Hosokawa M

Mamm Genome 10(3) p.235 - 2381999/03-

Identification of peak bone mass QTL in a spontaneously osteoporotic mouse strain.

Shimizu M, Higuchi K, Bennett B, Xia C, Tsuboyama T, Kasai S, Chiba T, Fujisawa H, Kogishi K, Kitado H, Kimoto M, Takeda N, Matsushita M, Okumura H, Serikawa T, Nakamura T, Johnson TE, Hosokawa M.

Mamm Genome 10(2) p.81 - 871999/02-

Fibrilization in mouse senile amyloidosis is fibril conformation-dependent.

Higuchi K, Kogishi K, Wang J, Chen X, Chiba T, Matsushita T, Hoshii Y, Kawano H, Ishihara T, Yokota T, Hosokawa M.

Lab Invest 78(12) p.1535 - 15421998/12-

Accumulation of pro-apolipoprotein A-II in mouse senile amyloid fibrils.

Higuchi K, Kogishi K, Wang J, Xia C, Chiba T, Matsushita T, Hosokawa M.

Biochem J. 325(3) p.653 - 6591997/04-

Books And Publication

カロリー制限摸倣物老化・寿命のサイエンス (実験医学)

千葉卓哉、下川功

羊土社2013-

Handbook on Immunosenescence, A transgenic dwarf rat strain as a tool for the study of immunosenescence in aging rats and the effect of calorie restriction.

Shimokawa I, Utsuyama M, Komatsu T, Yamaza H, Chiba T

Springer Science Business Media2009-

Bioactive foods and chronic disease states: Food and longevity genes.

Shimokawa I and Chiba T

2012-

下川功、千葉卓哉、森亮一

第7章サーチュインと老化、寿命「レスベラトロールの基礎と応用」

シーエムシー出版2012-

Lecture And Oral

Diet modulates the age-related retention of stem cells in bone marrow

2010/06/17

Oral presentation(general)

Diet modulates the frequencies of progenitor cells in the bone marrow

2009/11/24

Oral presentation(general)

Development of a reporter assay system to screen for chemicals mimicking the anti-aging effects of calorie restriction.

IUNS 20th International Congress of Nutrition2013/09/14

Oral presentation(general)

Development of a bioassay to screen for anti-aging phytochemicals

2012 International Society of Nutrion and Food Factor. Functional Foods congress, Nutraceuticals, Natural Health Products and Dietary Supplements2012/12/01

Oral presentation(general)

Disruption of neuropeptide Y gene limits stress resistance and lifespan extension effects of calorie restriction in mice

10th Euro Fed Lipid Congress2012/09/23

Oral presentation(general)

The necessity of neuropeptide Y in the effect of dietary restriction in mice.

Keystone Symposia, Aging and Diseases of Aging2012/10/22

Oral presentation(general)

Necessity of Neuropeptide Y for the Effect of Dietary Restriction in Mice

The 65th Annual Meeting of Gerontological Society of America2012/11/14

Oral presentation(general)

FoxO1 plays a key role in anti-neoplastic effect but not lifespan extension of Calorie Restriction in mice

Oral presentation(general)

A potential role for cytochrome C oxidase subunit VIb1 in the anti-aging effect of calorie restriction

Oral presentation(general)

Development of a bioassay system to screen for small molecules mimicking the beneficial effects of calorie restriction

11th European Nutrition Conference Fens Madrid 20112011/10/26

Oral presentation(general)

Development of a bioassay system to screen for chemicals mimicking the anti-aging effects of calorie restriction

3rd Hallym-Nagasaki Joint Meeting on Aging and Neurodegenerative diseases2010/11/29

Oral presentation(general)

Deletion of NPY gene limits the beneficial effects of calorie restriction on stress resistance and lifespan extension

Asian Aging Core for Longevity Research and Education 20102010/08/22

Oral presentation(general)

FoxO1 is involved in the antineoplastic effect of calorie restriction

The 62nd Annual Scientific Meeting of The Gerontological Society of America2009/11/19

Oral presentation(general)

Role of hypothalamic neuropeptide Y in the beneficial effects of calorie restriction

19th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics2009/07/05

Oral presentation(general)

A potential role for FoxO1 in the effect of calorie restriction

19th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics2009/07/05

Oral presentation(general)

Anti-aging effects of calorie restriction: Importance of neuroendocrine adaptation

Hallym-Nagasaki Joint Meeting on Aging and Neurodegenerative diseases2009/02/09

Oral presentation(general)

Research Grants & Projects

Grant-in-aids for Scientific Research Adoption Situation

Research Classification：

Functional analysis of WDR6, a novel energy metabolism related gene

2015/-0-2018/-0

Allocation Class：￥3770000

Research Classification：

Development and application of a reporter bioassay system to screen for phytochemicals mimicking the anti-aging effects of caloric restriction

2013/-0-2016/-0

Allocation Class：￥19110000

Research Classification：

Development of a bioassay system to screen anti-aging chemicals and characterization of candidate molecules

2012/-0-2014/-0

Allocation Class：￥3900000

Research Classification：

Regulation of the aging by calorie restriction: Implications of mitochondrial retrograde signals

2010/-0-2014/-0

Allocation Class：￥18330000

Research Classification：

Identification and characterization of WDR6, a novel insulin signaling molecule

Allocation Class：￥4290000

Research Classification：

Mechanisms underlying the effect of calorie restriction : Analyses of neuropeptide Y and receptor subtypes

Allocation Class：￥4550000

Research Classification：

Suppressed cellular damage and inflammation, and altered metabolism by caloric restriction via SREBP1/LXR

Allocation Class：￥4550000

Research Classification：

Regulation of aging in mammals : Difference between the effects of calorie restriction and suppression of the GH-IGF-1 axis

Allocation Class：￥7700000

On-campus Research System

Special Research Project

インスリンシグナルによる老化制御機構の解明：時空間的イメージング解析を利用して

2012

Research Results Outline：インスリンシグナル系による老化制御機構に重要な役割をもつ転写因子複合体の機能解明、およびその活性化分子を明らかにするため、以下の研究を行った。１．Inインスリンシグナル系による老化制御機構に重要な役割をもつ転写因子複合体の機能解明、およびその活性化分子を明らかにするため、以下の研究を行った。１．In vitroスクリーニング系の確立抗老化に関与する転写因子が結合し、転写を活性化させると示唆される...インスリンシグナル系による老化制御機構に重要な役割をもつ転写因子複合体の機能解明、およびその活性化分子を明らかにするため、以下の研究を行った。１．In vitroスクリーニング系の確立抗老化に関与する転写因子が結合し、転写を活性化させると示唆されるDNA配列である、DFCR-RE（モチーフ2）を直列に5個結合させ、分泌型アルカリフォスファターゼ(SEAP)の上流に組み込み、さらに選択用のpuromycin耐性遺伝子を導入したコンストラクトを作製した。マウス肝臓由来培養細胞であるTLR2細胞(SV40形質転換細胞)にこのプラスミドをトランスフェクトし、構成的発現細胞株を３系統樹立した。あわせてネガティブコントロール用として、別のDFCR-RE配列（モチーフ5）についても、同様に３系統の細胞株を樹立した。SEAPの発現量をもとに、それぞれ１系統の細胞株を選択し、以下の実験を行った。２．確立した細胞株をもちいたスクリーニング東京大学創薬オープンイノベーションセンターより化合物ライブラリーの提供を受け（36種類）、上記の細胞系をもちいたスクリーニングを行った。36化合物をそれぞれ1μMの濃度で細胞の培地に添加し、0, 24, 48, 72時間後に培養上清を採取し、アッセイキットをもちいてSEAP活性を測定した。この結果をもとに化合物を選択し、さらに以下の解析を行った。３．スクリーニング系の最適化上記の実験で決定したポジティブコントロールとして期待される化合物をもちいて、培養液中に濃度、処理時間を変化させて添加し、培地中に分泌されたSEAPの活性を測定した。その結果、化合物番号５番について期待されるSEAP活性の変化は見られたものの、統計的な有意差は見られなかった。４．HNF-4/PGC-1の結合促進および転写活性化の解析上記の化合物番号５番をもちいた実験について、PGC-1の発現およびHNF-4/PGC-1複合体の形成変化について、それぞれウエスタンブロット、免疫沈降法をもちいて解析した。その結果、PGC-1の発現は化合物の添加に対して濃度依存的な上昇が見られたものの、複合体形成の明らかな増加は見られなかった。以上の結果から、化合物添加前のレポーター発現がより低いコンストラクトが必要であることが示唆された。現在、あらたなレポータープラスミドの作製を行っている。

新規インスリンシグナル分子を標的とした老化疾患研究モデルマウス開発と分子病態解析

2013

Research Results Outline：実験動物に対して与える餌の量を制限すること（カロリー制限）、およびインスリンシグナル系の減弱により、寿命の延長や老化関連疾患の発症が抑制されることが知実験動物に対して与える餌の量を制限すること（カロリー制限）、およびインスリンシグナル系の減弱により、寿命の延長や老化関連疾患の発症が抑制されることが知られている。我々はこれまでに、脳の視床下部で高発現している新規遺伝子、WD repeat prot...実験動物に対して与える餌の量を制限すること（カロリー制限）、およびインスリンシグナル系の減弱により、寿命の延長や老化関連疾患の発症が抑制されることが知られている。我々はこれまでに、脳の視床下部で高発現している新規遺伝子、WD repeat protein 6 (WDR6)が、インスリンシグナル系の分子として摂食行動やエネルギー代謝などに関連している可能性を明らかにした。本研究では、全身性および脳特異的WDR6ノックアウトマウスの作製を行った。また、得られたマウスの摂食行動など、表現型解析に関する基礎的な研究を行った。　これまでに、Cre-loxPシステムをもちいたWDR6ノックインマウスを作製しており、当該キメラマウスをCreを全身性に発現するCAG-Creマウスと交配させ、ヘテロノックアウトマウスを作製した。その後、ヘテロ同士の交配によりホモノックアウトマウスを作製した。得られたマウスの遺伝子型の分離比は概ね野生型：ヘテロ：ホモ、1:2:1であり、メンデル遺伝の法則に従っていた。また、ホモ同士の交配によっても仔マウスが得られたことから、WDR6ノックアウトマウスは胎生致死でなく、また生殖細胞系にも異常が見られないことが示唆された。脳特異的WDR6ノックアウトマウスは、タモキシフェンによって神経細胞においてのみCreの発現が誘導されるNestin-CreERTマウスとの交配により行った。現在、ハウスの繁殖と交配を継続して行っている。　全身性WDR6ノックアウトマウスの野生型、ヘテロ、ホモの遺伝子判定は、尾部から抽出したゲノムDNAをもちいて行った。得られたマウスの肝臓より、RNAを抽出し、WDR6の遺伝子発現をRT-PCR法により解析した。その結果、RNAレベルにおいても目的とした標的遺伝子組換えが起こっていることが示唆された。今後は、インスリン受容体基質-4(IRS-4)、およびliver kinase B1(LKB1)などの代謝関連タンパク質とWDR6の相互作用を、免疫沈降法をもちいて解析し、WDR6ノックアウトによるタンパク質－タンパク質間の結合への影響を解析する。現在までのところ、若齢においては遺伝子型による摂食行動に対する明確な違いは認められていない。今後も、これらのマウスの飼育を老齢まで継続するとともに、糖・脂質代謝の変化、さらに酸化ストレスなどに対する耐性等を解析する予定である。これらの研究を通じて、WDR6ノックアウトマウスを新たな老化疾患研究モデル動物として確立することを目指す。

長寿遺伝子サーチュインのゲノム保護作用による発ガン予防：機能性食品によるその制御

2016

Research Results Outline：　カロリー制限（calorie restriction: CR）は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に　カロリー制限（calorie restriction: CR）は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に関連するシグナル伝達系はまだ不明な点が多いが、サーチュインと呼ばれる長寿遺伝子の関与が示唆されてい...　カロリー制限（calorie restriction: CR）は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に関連するシグナル伝達系はまだ不明な点が多いが、サーチュインと呼ばれる長寿遺伝子の関与が示唆されている。そこで本研究では、サーチュインを活性化させる植物由来成分であるレスベラトロールをマウスの餌に混ぜ、ドキソルビシンによって誘導される酸化ストレスによるDNA損傷に対する保護作用を解析した。　その結果、CRによる脂質代謝関連遺伝子の発現上昇は、ドキソルビシン投与によって抑制され、レスベラトロールを投与されたマウスにおいても同様にそれらの遺伝子の発現上昇は見られなかった。しかし、レスベラトロールを投与したマウスはサーチュイン遺伝子の発現が上昇し、このことが通常食を投与したマウスと比較して酸化ストレス耐性が亢進したことと関連があると示唆された。

機能性食品成分の抗老化効果に関する総合的研究

2016

Research Results Outline：　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に関連するシグナル伝達系はまだ不明な点が多い　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に関連するシグナル伝達系はまだ不明な点が多いが、酸化ストレスの抑制が重要であることが示唆されている。そこで本研究では、培養細胞に紫外線(UV)...　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用に関連するシグナル伝達系はまだ不明な点が多いが、酸化ストレスの抑制が重要であることが示唆されている。そこで本研究では、培養細胞に紫外線(UV)を照射して酸化ストレスを誘導し、食品由来成分であるタウリン(Tau)がその酸化ストレスの蓄積を軽減するかを解析した。　その結果、UV処理細胞と比べ、Tau + UV処理細胞では酸化ストレスが抑制されていることが示唆された。タンパク質レベルでは、チェックポイントタンパクであるp-Chk1がUV未処理の細胞に比べ、UV処理細胞において発現が亢進した。タウリン処理はこのChk1のリン酸化を低下させたことからも、タウリンによる酸化ストレス抑制作用が示唆された。これらの結果から、タウリンがCRの抗老化作用を一部模倣することが可能であると示唆された。

健康寿命の延伸に寄与する食品成分の探索とその作用機序の解明

2017

Research Results Outline：カロリー制限(CR)は抗老化・抗酸化作用を誘導し健康寿命を延伸することが様々な生物で報告されている。そのためCRと同様の効果を持つCR模倣物の研究が広カロリー制限(CR)は抗老化・抗酸化作用を誘導し健康寿命を延伸することが様々な生物で報告されている。そのためCRと同様の効果を持つCR模倣物の研究が広く行われている。本研究ではタウリンがCR模倣物として機能し、寿命の延伸にも関わるのではないかと考え...カロリー制限(CR)は抗老化・抗酸化作用を誘導し健康寿命を延伸することが様々な生物で報告されている。そのためCRと同様の効果を持つCR模倣物の研究が広く行われている。本研究ではタウリンがCR模倣物として機能し、寿命の延伸にも関わるのではないかと考え解析を行った。培養細胞を用いた解析から、UV照射によるDNA損傷応答が、タウリンの添加によって減弱することが示唆された。この結果は、タウリン処理によって酸化ストレスの誘導が軽減されたことを示唆している。したがって、タウリンが新たなCR模倣物の候補となる可能性があり、今後の更なる検討が必要であると思われる。

機能性食品成分の抗酸化および抗老化効果に関する研究

2017

Research Results Outline：　摂取カロリーを70%に抑えるカロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。しかし、ヒトに対するCRを長期　摂取カロリーを70%に抑えるカロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。しかし、ヒトに対するCRを長期間実施することは難しく、CRと同様の効果を有するCR模倣物の研究が注目されている。本研究ではタウリ...　摂取カロリーを70%に抑えるカロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。しかし、ヒトに対するCRを長期間実施することは難しく、CRと同様の効果を有するCR模倣物の研究が注目されている。本研究ではタウリンがCR模倣物として機能すると考え解析を行った。　酸化ストレスを負荷したマウスにタウリン混餌食を与えた結果、抗酸化に関わる遺伝子の発現が上昇した。タンパク質発現の解析を行ったところ、酸化ストレスマーカーの発現がタウリン食によって低下していた。さらにDNA損傷マーカーやアポトーシスマーカーの発現にも影響を与えていた。これの結果から、タウリンの摂取が抗酸化、さらには抗老化に有利に働く可能性が強く示唆された。

老化関連疾患の予防効果が期待される機能性食品成分の評価系構築とその応用

2015

Research Results Outline：　本研究では、タウリンのカロリー制限模倣効果について解析を行った。実験1では4週齢のラットに2週間タウリン含有食を与え、体重、血液生化学などのバイオマ　本研究では、タウリンのカロリー制限模倣効果について解析を行った。実験1では4週齢のラットに2週間タウリン含有食を与え、体重、血液生化学などのバイオマーカを解析した。実験2ではマウスにタウリン添加食を与え、3-ニトロプロピオン酸投与による酸化ストレ...　本研究では、タウリンのカロリー制限模倣効果について解析を行った。実験1では4週齢のラットに2週間タウリン含有食を与え、体重、血液生化学などのバイオマーカを解析した。実験2ではマウスにタウリン添加食を与え、3-ニトロプロピオン酸投与による酸化ストレス耐性を解析した。実験1において、血清および肝臓コレステロール濃度はタウリンの添加量に依存して低下した。また、肝臓中性脂肪濃度がタウリンの添加量依存的に低下した。実験2では、タウリン添加によって酸化ストレス誘導後の生存率を上昇させることが示された。これらの結果から、タウリンはカロリー制限模倣物となる可能性を持つと考えられた。

農産品由来成分の抗加齢機能性評価およびその作用機序解析

2016

Research Results Outline：　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用には、摂食促進の作用を持つニューロペプチドY　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用には、摂食促進の作用を持つニューロペプチドY (NPY)の発現亢進が重要であり、NPYの活性化がCRを行った際の体内シグナル伝達を模倣、または...　カロリー制限(CR)は、実験動物の老化を遅らせ、寿命を延長させる最も確実な介入方法である。その抗老化作用には、摂食促進の作用を持つニューロペプチドY (NPY)の発現亢進が重要であり、NPYの活性化がCRを行った際の体内シグナル伝達を模倣、または増幅可能なことが示唆されている。そこで本研究では、NPY発現亢進作用が知られている六君子湯に着目し、マウスに六君子湯を混ぜた餌を投与し、酸化ストレスに対する耐性および生体応答を解析した。　その結果、六君子湯がNPYの発現亢進を介し、肝臓ではCRの(1)抗酸化能を上昇させる効果、(2)酸化ストレスに応答し細胞周期を停止させる効果、(3)アポトーシスを誘導する効果、(4)ミトコンドリア機能を改善する効果を模倣または増幅可能なことが示唆された。

機能性食品成分の細胞保護作用に関する研究

2018

Research Results Outline：本研究では培養細胞を用いてタウリンの抗酸化効果に関して検証した。COS1細胞に対してタウリン含有培養液で培養した後にUV照射に由来する酸化ストレスに対本研究では培養細胞を用いてタウリンの抗酸化効果に関して検証した。COS1細胞に対してタウリン含有培養液で培養した後にUV照射に由来する酸化ストレスに対する応答について解析した。その結果、UV照射による活性酸素の発生量の低下がタウリン添加によって確認...本研究では培養細胞を用いてタウリンの抗酸化効果に関して検証した。COS1細胞に対してタウリン含有培養液で培養した後にUV照射に由来する酸化ストレスに対する応答について解析した。その結果、UV照射による活性酸素の発生量の低下がタウリン添加によって確認された。さらにミトコンドリアの膜電位の状態の解析を行った結果、UV照射を行っても、タウリン処理によってミトコンドリアへのダメージが軽減されることが示唆された。これらの結果から、タウリンは細胞に対する酸化ストレス傷害を減弱させる作用をもつ可能性が示唆された。

ゲノム編集技術を応用した老化とがん化の共通原理の解析

2019

Research Results Outline：我々はinsulin/IGF-Iシグナル関連分子と示唆されるWD repeat-containing protein6 (WDR6) を遺伝子サブトラ我々はinsulin/IGF-Iシグナル関連分子と示唆されるWD repeat-containing protein6 (WDR6) を遺伝子サブトラクション法により同定し、脳においては摂食調節に重要な視床下部において高発現していることを見出した。...我々はinsulin/IGF-Iシグナル関連分子と示唆されるWD repeat-containing protein6 (WDR6) を遺伝子サブトラクション法により同定し、脳においては摂食調節に重要な視床下部において高発現していることを見出した。本研究では、WDR6の機能欠損による表現型解析をin vivoおよびin vitroにおいて行った。全身性WDR6 KOマウスおよび野生型マウスを、自由摂食(AL)および30%カロリー制限(CR)で飼育した4群のマウスを用いて体重や摂食量の変化など基礎的パラメーターを解析した。また、HeLa細胞を用いてWDR6をノックアウトし、オートファジー関連タンパク質の発現解析を行った。その結果、WDR6の発現低下は栄養センシングに関わる因子の活性を抑制し、オートファジーの活性化、さらには脂肪組織においてCRの効果を模倣する可能性が示唆された。

Foreign Countries Research Activity

Research Project Title: 老化関連疾患の発症メカニズムおよび治療法に関する基礎研究

2018/03-2019/03

Affiliation: スクリプス研究所（米国）

Lecture Course

Course Title	School	Year	Term
Basic Seminar I	School of Human Sciences	2020	spring semester
Basic Seminar I	School of Human Sciences	2020	spring semester
Introduction to Human Sciences	School of Human Sciences	2020	fall quarter
Introduction to Human Sciences	School of Human Sciences	2020	fall quarter
Introduction to Health Science and Social Welfare	School of Human Sciences	2020	spring quarter
Studies of Life Science A	School of Human Sciences	2020	winter quarter
Studies of Life Science B	School of Human Sciences	2020	fall quarter
Histology and Anatomy	School of Human Sciences	2020	spring quarter
Aging Science	School of Human Sciences	2020	fall semester
Immunology	School of Human Sciences	2020	summer
Basic Life Science A (gene and material)	School of Human Sciences	2020	spring semester
Seminar I (Biomedical Gerontology)	School of Human Sciences	2020	spring semester
Seminar II (Biomedical Gerontology)	School of Human Sciences	2020	fall semester
Essential Medicine in Health Science and Social Welfare	School of Human Sciences	2020	fall semester
Introduction to Human Sciences	School of Human Sciences (Online Degree Program)	2020	summer quarter
Introduction to Health Science and Social Welfare	School of Human Sciences (Online Degree Program)	2020	fall quarter
Longevity Science	School of Human Sciences (Online Degree Program)	2020	fall semester
Biomedical Gerontology A	Graduate School of Human Sciences	2020	spring semester
Biomedical Gerontology B	Graduate School of Human Sciences	2020	fall semester
Biomedical Gerontology(1) A	Graduate School of Human Sciences	2020	spring semester
Biomedical Gerontology(1) B	Graduate School of Human Sciences	2020	fall semester
Biomedical Gerontology(2) A	Graduate School of Human Sciences	2020	spring semester
Biomedical Gerontology(2) B	Graduate School of Human Sciences	2020	fall semester
Basics of Health and Life Sciences	Graduate School of Human Sciences	2020	fall quarter
Longevity Science	Graduate School of Human Sciences	2020	fall quarter
Biomedical Gerontology(D) A	Graduate School of Human Sciences	2020	spring semester
Biomedical Gerontology(D) B	Graduate School of Human Sciences	2020	fall semester

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Course Title	Faculty	Publication Year
Longevity Science	School of Human Sciences (Correspondence Course)	2016
Longevity Science 02	School of Human Sciences (Correspondence Course)	2016