最終更新日2017年02月01日

氏名

ゴウダ ノブヒト

合田 亘人

職名

教授

所属理工学術院

(先進理工学部)

連絡先

メールアドレス

メールアドレス
goda@waseda.jp

住所・電話番号・fax番号

住所
〒162-8480新宿区 若松町2-2 TWIns Room02C218
電話番号
03-5369-7319
fax番号
03-5369-7319

URL等

WebページURL

http://www.waseda.jp/sem-godalab/(研究室ホームページ)

研究者番号
00245549

本属以外の学内所属

兼担

理工学術院(大学院先進理工学研究科)

研究院(研究機関)/附属機関・学校(グローバルエデュケーションセンター)

学内研究所等

欧州バイオメディカルサイエンス研究所

研究所員 2009年-2011年

理工学術院総合研究所(理工学研究所)

兼任研究員 2009年-

欧州バイオメディカルサイエンス研究所

研究所員 2011年-2012年

アクティヴ・エイジング研究所

研究所員 2013年-

欧州バイオメディカルグリーンサイエンス研究所

研究所員 2012年-2014年

ライフサポートイノベーション研究所

研究所員 2014年-2014年

ライフサポートイノベーション研究所

研究所員 2015年-

欧州バイオメディカルグリーンサイエンス研究所

研究所員 2015年-2016年

グローバルバイオメディカルグリーンサイエンス研究所

研究所員 2016年-2017年

グローバルバイオメディカルグリーンサイエンス研究所

研究所員 2017年-

学歴・学位

学歴

-1990年 慶應義塾大学 医学部
-1997年 慶應義塾大学 医学研究科

学位

博士(医学) 課程 慶應義塾大学 産婦人科学

経歴

平成9年4日本学術振興会特別研究員
平成11年9カリフォルニア大学サンディエゴ校生物学research fellow
平成13年8慶應義塾大学助手(医学部医化学教室)
平成14年4慶應義塾大学専任講師(医学部医化学教室)
平成17年4慶應義塾大学助教授(医学部医化学教室)
早稲田大学生命医療工学研究所 客員教授
平成19年4早稲田大学先進理工学部生命医科学科 教授
慶應義塾大学非常勤講師(医学部医化学教室)

所属学協会

日本生化学会

日本分子生物学会

日本微小循環学会

日本肝臓学会

肝細胞研究会

低酸素研究会 世話人

受賞

Best Poster Award 6th International Symposium on ALPD and Cirrhosis

2011年10月

高田賞 第30回アルコール医学生物学研究会

2010年12月

上原記念生命科学財団 海外留学助成ポストドクトラルフェローシップ

2000年

研究分野

キーワード

酸素、低酸素応答、エネルギー代謝学、肝臓病学

科研費分類

医歯薬学 / 基礎医学 / 病態医化学

医歯薬学 / 基礎医学 / 医化学一般

医歯薬学 / 基礎医学 / 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)

研究シーズ

研究テーマ履歴

2012年-ストレス応答制御に基づく次世代型健康寿命科学の研究拠点形成

機関内共同研究

2011年-2013年低酸素応答システムを介した臓器代謝制御の分子基盤とその破綻による病態の解明

国内共同研究

2007年-2011年医・理・工融合生命研究センター(2)病態解明・診断・治療に向けた医・理・工学の融合研究

機関内共同研究

2007年-2012年鉄および鉄補欠分子族の動態調節とその破綻による病態の解明

国内共同研究

2009年-2011年熱傷や消化管穿孔性腹膜炎に対する創傷被覆材としての新規高分子ナノシートの物性制御

機関内共同研究

論文

Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice.

Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K.

Diabetologia56(6)p.1403 - 14122013年-

DOI

Application of nanosheets as an anti-adhesion barrier in partial hepatectomy.

Niwa D, Koide M, Fujie T, Goda N, Takeoka S

J Biomed Mater Res2013年-

Hypoxia-inducible factor-1 is a determinant of lobular structure and oxygen consumption in the liver.

Tsukada K, Tajima T, Hori S, Matsuura T, Johnson RS, Goda N, Suematsu M

Microcirculation2012年-

DOI

Regulation of Glycolysis by Pdk Functions as a Metabolic Checkpoint for Cell Cycle Quiescence in Hematopoietic Stem Cells.

Takubo K, Nagamatsu G, Kobayashi CI, Nakamura-Ishizu A, Kobayashi H, Ikeda E, Goda N, Rahimi Y, Johnson RS, Soga T, Hirao A, Suematsu M, Suda T

Cell Stem Cell12(1)p.49 - 612013年-

DOI

Hypoxia biology in health and disease

Goda N

Int J Hematol95p.455 - 4562012年-

DOI

Hypoxia-inducible factors and their roles in energy metabolism

Goda N, Kanai M

Int J Hematol95p.457 - 4632012年-

DOI

HIF-1 in T cells ameliorated dextran sodium sulfate-induced murine colitis.

Higashiyama M, Hokari R, Hozumi H, Kurihara C, Ueda T, Watanabe C, Tomita K, Nakamura M, Komoto S, Okada Y, Kawaguchi A, Nagao S, Suematsu M, Goda N, Miura S

J Leukoc Biol91(6)p.901 - 9092012年-

DOI

A role for endothelial cells in promoting the maturation of astrocytes through the apelin/APJ system in mice.

Sakimoto S, Kidoya H, Naito H, Kamei M, Sakaguchi H, Goda N, Fukamizu A, Nishida K, Takakura N

Development139(7)p.1327 - 13352012年-

DOI

The formation of an angiogenic astrocyte template is regulated by the neuroretina in a HIF-1-dependent manner.

Nakamura-Ishizu A, Kurihara T, Okuno Y, Ozawa Y, Kishi K, Goda N, Tsubota K, Okano H, Suda T, Kubota Y

Dev Biol363(1)p.106 - 1142012年-

DOI

Dynamic regulation of Th17 differentiation by oxygen concentrations.

Ikejiri A, Nagai S, Goda N, Kurebayashi Y, Osada-Oka M, Takubo K, Suda T, Koyasu S.

Int Immunol24(3)p.137 - 1462012年-

DOI

HIF-1a induction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice.

Nishiyama Y, Goda N, Kanai M, Niwa D, Osanai K, Yamamoto Y, Senoo-Matsuda N, Johnson RS, Miura S, Kabe Y, Suematsu M.

J Hepatol56(2)p.441 - 4472012年-

DOI

Disruption of HIF-1a in hepatocytes impairs glucose metabolism in diet-induced obesity mice.

Ochiai D, Goda N, Hishiki T, Kanai M, Senoo-Matsuda N, Soga T, Johnson RS, Yoshimura Y, Suematsu M.

Biochem Biophys Res Commun415(3)p.445 - 4492011年-

DOI

Heterofunctional nanosheet controlling cell adhesion properties by collagen coating.

Niwa D, Fujie T, Lang T, Goda N, Takeoka S.

J Biomater Appl27(2)p.131 - 1422012年-

Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, improves hepatic microcirculatory patency and oxygen availability in a high-fat-diet-induced fatty liver in mice.

Kazunari Kondo, Tadao Sugioka, Kosuke Tsukada, Michiyoshi Aizawa, Masayuki Takizawa, Kenji Shimizu, Masaya Morimoto, Makoto Suematsu, and Nobuhito Goda

Adv Exp Med Biol662p.77 - 822010年-

DOI

Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.

Keiyo Takubo, Nobuhito Goda, Wakako Yamada, Hirono Iriuchishima, Eiji Ikeda, Yoshiaki Kubota, Haruko Shima, Randall S. Johnson, Atsushi Hirao, Makoto Suematsu, and Toshio Suda.

Cell Stem Cell7p.391 - 4022010年-

DOI

von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina.

Toshihide Kurihara, Yoshiaki Kubota, Yoko Ozawa, Keiyo Takubo, Kousuke Noda, M Celeste Simon, Randall S Johnson, Makoto Suematsu, Kazuo Tsubota, Susumu Ishida, Nobuhito Goda, Toshio Suda, and Hideyuki Okano.

Development137p.1563 - 15712010年-

DOI

Cystathionine beta-synthase as a carbon monoxide-sensitive regulator of bile excretion

Tsunehiro Shintani, Takuya Iwabuchi, Tomoyoshi Soga, Yuichiro Kato, Takehiro Yamamoto, Naoharu Takano, Takako Hishiki, Yuki Ueno, Satsuki Ikeda, Tadayuki Sakuragawa, Kazuo Ishikawa, Nobuhito Goda, Yuko Kitagawa, Mayumi Kajimura, Kenji Matsumoto, and Makoto Suematsu

Hepatology49p.141 - 1502009年-

HIF-1alpha is necessary to support gluconeogenesis during liver regeneration.

Toshihide Tajima, Nobuhito Goda#, Natsuko Fujikia, Takako Hishikia, Yasumasa Nishiyama, Nanami Senoo-Matsuda, Motohide Shimazu, Tomoyoshi Soga, Yasunori Yoshimura, Randall S. Johnson, and Makoto Suematsu

Biochem Biophys Res Commun387p.789 - 7942009年-

Erythrocytes with T-state-stabilized hemoglobin as a therapeutic tool for postischemic liver dysfunction

Kazuhiro Suganuma, Kosuke Tsukada, Misato Kashiba, Antonio Tsuneshige, Toshiharu Furukawa, Tetsuro Kubota, Nobuhito Goda, Masaki Kitajima, Takashi Yonetan, and Makoto Suematsu

Antioxid Redox Signal8p.1847 - 18552006年-

Carbon monoxide as a guardian against hepatobiliary dysfunction.

Makoto Suematsu, Kosuke Tsukada, Toshihide Tajima, Takehiro Yamamoto, Daigo Ochiai, Hiroshi Watanabe, Yasunori Yoshimura, and Nobuhito Goda

Alcohol Clin Exp Res29p.134S - 139S2005年-

Carbon monoxide from heme oxygenase-2 Is a tonic regulator against NO-dependent vasodilatation in the adult rat cerebral microcirculation

Mami Ishikawa, Mayumi Kajimura, Takeshi Adachi, Kayo Maruyama, Nobuya Makino, Nobuhito Goda, Tokio Yamaguchi, Eiichi Sekizuka, and Makoto Suemats

Circ Res97p.e104 - e1142005年-

Hydrogen sulfide as an endogenous modulator of biliary bicarbonate excretion in the rat liver

Kimihito Fujii, Tadayuki Sakuragawa, Misato Kashiba, Yasoo Sugiura, Mieko Kondo, Kayo Maruyama, Nobuhito Goda, Yuji Nimura, and Makoto Suemats

Antioxid Redox Signal7p.788 - 7942005年-

HIF-1 in cell cycle regulation, apoptosis, and tumor progression

Nobuhito Goda, Sara J. Dozier, and Randall S. Johnson

Antioxid Redox Signal5p.467 - 4732003年-

Hypoxia-inducible factor 1alpha is essential for cell cycle arrest during hypoxia

Nobuhito Goda, Heather E. Ryan, Bahram Khadivi, Wayne McNulty, Robert C. Rickert, and Randall S. Johnson

Mol Cell Biol23p.359 - 3692003年-

Analysis of the interaction between cells and the different types of nanosheets

Niwa, Daisuke;Fujie, Toshinobu;Lang, Thorsten;Goda, Nobuhito;Takeoka, Shinji

ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY2392010年-2010年

WoS

詳細

ISSN:0065-7727

von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina

Kurihara, Toshihide;Kubota, Yoshiaki;Ozawa, Yoko;Takubo, Keiyo;Noda, Kousuke;Simon, M. Celeste;Johnson, Randall S.;Suematsu, Makoto;Tsubota, Kazuo;Ishida, Susumu;Goda, Nobuhito;Suda, Toshio;Okano, Hideyuki

DEVELOPMENT137(9)p.1563 - 15712010年-2010年

DOIWoS

詳細

ISSN:0950-1991

HIF-1 alpha induction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice

Nishiyama, Yasumasa;Goda, Nobuhito;Kanai, Mai;Niwa, Daisuke;Osanai, Kota;Yamamoto, Yu;Senoo-Matsuda, Nanami;Johnson, Randall S.;Miura, Soichiro;Kabe, Yasuaki;Suematsu, Makoto

JOURNAL OF HEPATOLOGY56(2)p.441 - 4472012年-2012年

DOIWoS

詳細

ISSN:0168-8278

書籍等出版物

細胞:低酸素ストレス応答が拓く新しい疾患生物学

合田 亘人

2013年-

医学のあゆみ:HIFを介した防御機構:低酸素ストレス下のエネルギー代謝制御

合田 亘人、加藤 早由華

2012年-

生化学:HIFによる肝臓内糖・脂質代謝制御機構

合田 亘人

2012年-

血管医学Vascular Biology & Medicine:肝疾患とHIFを介した低酸素応答

合田 亘人、長内 康太

2012年-

呼吸器NEWS&VIEWS:低酸素転写制御因子とSDB

合田 亘人、鈴木 智大

2012年-

イラストで徹底理解するシグナル伝達キーワード事典:低酸素シグナリング -HIFシグナリング-

合田 亘人、金井 麻衣

2012年-

実験医学:概論−多彩な生命現象に働く低酸素応答システム

中山 恒、合田 亘人

2012年-

実験医学:HIFが制御するエネルギー代謝

合田 亘人、鈴木 智大、金井 麻衣

2012年-

アルコールと医学生物学:アルコール性脂肪肝における低酸素応答性転写制御因子HIF-1の機能解析

合田 亘人

2011年-

実験医学:肝細胞の不均一性と肝代謝制御

合田 亘人、金井 麻衣

2011年-

外部研究資金

科学研究費採択状況

研究種別:基盤研究(C)

低酸素応答システムを介した臓器代謝制御の分子基盤とその破綻による病態の解明

2011年-2013年

研究分野:病態医化学

配分額:¥5330000

研究種別:基盤研究(B)

動脈管閉鎖の分子機構解明

2011年-2013年

研究分野:小児科学

配分額:¥19110000

研究種別:基盤研究(B)

熱傷や消化管穿孔性腹膜炎に対する創傷被覆材としての新規高分子ナノシートの物性制御

2009年-2011年

研究分野:医用生体工学・生体材料学

配分額:¥17550000

研究種別:基盤研究(C)

HIF-1による免疫担当細胞における微小環境感知機構と炎症制御

2005年-2006年

研究分野:機能生物化学

配分額:¥3200000

研究種別:基盤研究(B)

虚血耐性におけるHIF-1αの機能解明とその制御によるスーパー肝細胞の開発

2003年-2004年

研究分野:外科学一般

配分額:¥5800000

研究種別:基盤研究(B)

遺伝子改変動物によるヘムオキシゲナーゼを介した情報伝達と生体制御機構の解明

2002年-2005年

研究分野:病態医化学

配分額:¥11200000

研究種別:学術創成研究費

食物質による免疫作動機構の解明と応用技術の開発

2001年-2005年

配分額:¥395330000

学内研究制度

特定課題研究

低酸素応答性転写因子HIFを介した肝脂肪蓄積制御機構の解明

2010年度

研究成果概要:肝臓は生体内で脂肪組織に次いで生理的条件下で脂肪を蓄積する能力を有する臓器である。一方、脂質の過剰摂取、ウイルス性肝炎、糖尿病やアルコール摂取は病的な過剰の脂質沈着を肝臓に引き起こし、所謂‘脂肪肝’と呼ばれる病態になる。これまで脂...肝臓は生体内で脂肪組織に次いで生理的条件下で脂肪を蓄積する能力を有する臓器である。一方、脂質の過剰摂取、ウイルス性肝炎、糖尿病やアルコール摂取は病的な過剰の脂質沈着を肝臓に引き起こし、所謂‘脂肪肝’と呼ばれる病態になる。これまで脂肪肝は可逆性の良性疾患として捉えられてきたが、近年脂肪肝の遷延は脂肪性肝炎、肝線維症や肝硬変などのさらに進行した病態へと高率に進展することが明らかになってきた。肝移植以外に進行性肝疾患に対する効果的な治療法がない現状では、脂肪肝発症・進展を如何に食い止めるかが緊急の課題となっている。低酸素は循環障害などに起因する絶対的な酸素供給の低下のみならず、酸素供給を上回る酸素消費の増加によっても生じる病態である。脂肪肝では、脂肪蓄積による物理的な肝微小循環傷害と代償性脂質代謝亢進に伴うミトコンドリア酸素消費の増加により肝臓が低酸素状態に陥ることから、低酸素への適応が肝脂肪肝蓄積に係わっていると考えられる。そこで、本研究では肝脂肪蓄積に低酸素により誘導される転写制御因子Hypoxia inducible factor-1(HIF-1)が重要な制御因子として機能しているのではないかと仮説を立て、脂肪肝におけるHIF-1の時空間的局在と病態生理学的意義について、エタノール性脂肪肝モデルを用いて解析を行った。その結果、マウスに5%エタノール混餌食4週間投与を行うと、肝小葉内中心静脈領域がpimonidazoleで強く染色され低酸素に陥っていることが明らかになった。また、この低酸素領域に一致して、核内にHIF-1発現の亢進が認められる肝細胞が局在することが分かった。さらに、HIF-1発現亢進に一致し、HIF-1標的遺伝子のVEGFやPGKの遺伝子発現も増加しており、このことはエタノール投与による脂肪肝発症過程で肝臓が低酸素に陥り、その結果HIF-1の転写活性化が生じることを示唆している。一方、肝臓特異的HIF-1alpha遺伝子マウスは、野生型と比較してエタノール応答性脂肪蓄積が増悪することが、oil red O染色、肝臓および血清脂質量の生化学的解析より明らかになった。このことは、低酸素で活性化される転写制御因子HIF-1がエタノール誘導性肝脂肪蓄積に対する抑制因子として機能していることを示唆している。今後、さらにHIF-1による脂肪肝制御機構について詳細に解析を進める予定である。

低酸素応答システムによる肝脂肪蓄積制御の分子基盤の解明

2011年度

研究成果概要: 肝実質細胞に脂質が蓄積した状態は脂肪肝と総称され、肥満、糖尿病、アルコール過剰摂取などの生活習慣に起因する肝疾患の最もありふれた初期病態である。これまで脂肪肝は可逆性の良性肝疾患と捉えられてきたが、しかし近年、慢性化した脂肪肝の... 肝実質細胞に脂質が蓄積した状態は脂肪肝と総称され、肥満、糖尿病、アルコール過剰摂取などの生活習慣に起因する肝疾患の最もありふれた初期病態である。これまで脂肪肝は可逆性の良性肝疾患と捉えられてきたが、しかし近年、慢性化した脂肪肝の一部が脂肪性肝炎、肝硬変、さらには肝細胞がんへと進展することが明らかになり、これらの疾患に対する効果的な治療法や予防法の開発のために脂肪肝発症に係わる分子メカニズムの解明が急務となっている。 これまで我々は、脂肪肝の発症過程で生じる低酸素環境が病態の形成および進展に係わっていると仮説を立て、病態モデルマウスを作成してその検証に取り組んできた。その成果として、生体内における低酸素応答の中心分子であるhypoxia inducible factor-1 (HIF-1)が、アルコール性脂肪肝の進展に対して抑制的に働く防御因子であることを明らかにしてきた。本研究では、HIF-1による肝脂肪蓄積抑制機構に係わる分子メカニズムの解明に取り組んだ。まず、HIF-1欠損マウス(HIFKO)で認められた脂肪蓄積増強機構に、脂肪酸合成系の活性化が関与している可能性を考え、定量的RT-PCR法を用いて遺伝子発現解析を行った。その結果、解析した脂肪酸合成に係わる全ての遺伝子が、エタノール混餌食4週間投与によりコントロールマウスと比較して増加していることが明らかになった。また、エタノール混餌食を2週間投与したHIFKOマウスからの肝臓を同様に解析したところ、脂質代謝の中心的な転写制御因子であるsterol regulatory element binding protein (SREBP)1cおよび下流の標的遺伝子のacetyl CoA carboxylase (ACC)以外の遺伝子は、エタノール混餌食2週間投与時より減少していることが明らかになった。一方、SREBP1cとACCの遺伝子発現は、エタノール混餌食投与により時間依存性に増加し、4週間の投与によりHIFKOマウスとコントロールマウスの間でさらに発現量の差が著明になることが明らかになった。次に、SREBP1cの制御にアディポネクチンが関与している可能性を考え、血清中アディポネクチン濃度の測定を行った。その結果、コントロールマウスでは食餌投与後2週間に一過性の上昇が認められ、4週間でも投与前より増加していることが明らかになった。一方、HIFKOマウスもコントロールマウスと同様な反応を示し、両者間で差が認められなかった。以上の結果より、エタノール性脂肪肝形成において、肝臓内HIF-1がSREBP1cとACCの遺伝子発現抑制による脂肪酸合成低下を介して病態防御的に機能することが示された。

死細胞から放出されるシグナル分子の同定とその病態生理学的役割の解明

2011年度共同研究者:松田 七美

研究成果概要:細胞競合とは、増殖が速い生存細胞群(勝ち組)が、増殖が遅く細胞死によって排除される死細胞群(負け組)に競合し、細胞死、細胞の増殖と周期、分化などが統合的に制御されることにより、一定の大きさと機能をもつ器官が形成される現象である。こ...細胞競合とは、増殖が速い生存細胞群(勝ち組)が、増殖が遅く細胞死によって排除される死細胞群(負け組)に競合し、細胞死、細胞の増殖と周期、分化などが統合的に制御されることにより、一定の大きさと機能をもつ器官が形成される現象である。これまでに細胞競合制御因子として、癌遺伝子c-MycのショウジョウバエホモログdMycが報告されているが、その分子機構は不明である。研究分担者である松田は、ショウジョウバエの翅原基、及び培養細胞株を用いて、dMycにより制御される細胞競合モデルを確立し、予備的解析より死細胞-生存細胞間の細胞運命決定に、それぞれの細胞群における1)エネルギー代謝変化、2)分泌因子が関わることを見いだした。本研究では、分子生物学的・生化学的解析、及びメタボローム解析により、競合する死細胞と生存細胞それぞれの細胞特性変化とエネルギー代謝ステータスとの関係の網羅的分析、及び新規細胞競合制御因子の同定と機能解析を行うことより、細胞競合の分子機構の解明を目指した。 ショウジョウバエ培養細胞株S2を用いたin vitro細胞競合モデル系において、勝ち組細胞と負け組細胞におけるエネルギー代謝ステータス解析系の構築を行った。勝ち組となる高dMyc細胞(メタロチオネインプロモーターの下流にdMycを連結させたベクターの導入により、CuSO4処理によりdMycを発現誘導できる安定発現細胞株; pMT-dMyc/S2細胞)と、負け組となる低dMyc細胞(アクチンプロモーターベクターの導入により核移行シグナル付きGFPを恒常的に発現する野生型細胞株; pAc5.1-GFP/S2細胞)を共培養する技術を応用し、3通りの方法((i)直接共培養系、(ii)間接共培養系、及び(iii) 単培養系における直接共培養上清アッセイ系)により、dMycにより制御される細胞競合のモデルを作製した。それぞれのモデルにおいて、細胞死の初期マーカーである活性型カスパーゼ-3抗体による免疫染色、及び細胞増殖解析による細胞特性評価系をセットアップした。(iii) の単培養系における直接共培養上清アッセイ系を用いて、定量的PCR解析により、競合する勝ち組細胞(生細胞)と負け組細胞(死細胞)における糖代謝関連因子について、解析を行った。その結果、勝ち組となる細胞群(生細胞群)において、グルコーストランスポーターGLUT-1、及びGLUT-3の顕著な発現上昇(10〜15倍)がみられ、一方、負け組となる細胞群(死細胞群)においても、GLUT-1、及びGLUT-3の上昇(2〜3倍)がみられることが明らかとなった。さらに、勝ち組、及び負け組の両細胞群において、RNA干渉法によるGLUT-1、及びGLUT-3の機能抑制を行ったところ、勝ち組(生細胞)、あるいは負け組(死細胞)としてのそれぞれの特性が失われ、細胞競合が認められなくなることが明らかとなった。これらの結果は、両細胞群の代謝ステータスの変化が、細胞競合が生じるために必要であることを示唆している。 現在、(iii) の単培養系における直接共培養上清アッセイ系を用いて、勝ち組となる細胞群(生細胞群)、及び負け組となる細胞群(死細胞群)における代謝ステータスの詳細について明らかにするため、メタボローム解析を行うための準備を進めている。

脂肪蓄積を制御する新しい低酸素ストレス応答の解明

2014年度

研究成果概要:本研究では、脂肪組織において異常な脂肪蓄積が認められる肥満病態に対する低酸素を標的とした新規治療法の開発を目指して、細胞内の脂肪蓄積に対する低酸素ストレス応答を介した新しい制御機構の解明に取り組んだ。その結果、低酸素ストレス応答の...本研究では、脂肪組織において異常な脂肪蓄積が認められる肥満病態に対する低酸素を標的とした新規治療法の開発を目指して、細胞内の脂肪蓄積に対する低酸素ストレス応答を介した新しい制御機構の解明に取り組んだ。その結果、低酸素ストレス応答の中心分子のHIFの恒常的な活性化が脂肪細胞における脂質蓄積を抑制することを見出した。また、この応答が細胞自律的であること、転写共役因子として機能する分子との相互作用が関与している可能性が明らかになった。さらに、リピドーム解析結果からHIFが量的制御のみならず、脂質の質的制御にも関与している可能性が示された。

低酸素応答システムを介した新しい脂質代謝制御機構の探索とその機能の解明

2013年度

研究成果概要:好気的生物は酸素利用が限られた環境に曝されると、劇的な代謝リモデリングを誘起しエネルギー産生を維持することで生体機能の恒常性を保つ。この代謝リモデリングの制御にかかわる中心的な分子が低酸素誘導性転写制御因子HIFである。本研究では...好気的生物は酸素利用が限られた環境に曝されると、劇的な代謝リモデリングを誘起しエネルギー産生を維持することで生体機能の恒常性を保つ。この代謝リモデリングの制御にかかわる中心的な分子が低酸素誘導性転写制御因子HIFである。本研究では、糖質にならび生体内の重要なエネルギー源である脂質の代謝制御における、HIFによる新しい調節機構の探索とその機能解明を目指した。この目的遂行のために、新たな遺伝学的なin vivoスクリーニング系を確立し、その結果としてHIFが脂肪組織における脂肪細胞および細胞内脂肪滴のサイズの制御にかかわることを見出した。

低酸素ストレス応答による新しいNAFLD病態制御機構の解明

2014年度

研究成果概要:本研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの発症や進展過程における低酸素に対する肝細胞のストレス応答の新しい生物作用を明らかにすることを目指した。その結果、低酸素応答の中心分子HIF-1が、コリン欠乏食誘導性NAFLDの肝脂...本研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの発症や進展過程における低酸素に対する肝細胞のストレス応答の新しい生物作用を明らかにすることを目指した。その結果、低酸素応答の中心分子HIF-1が、コリン欠乏食誘導性NAFLDの肝脂肪蓄積に対する内因性防御因子として機能することを見出した。また、HIF-1による脂肪蓄積防御機構に、転写共役因子として機能するlipin1の発現亢進を介したペルオキシゾーム内脂肪酸のb酸化制御が関与していることを明らかにした。さらに、リピドーム解析結果から、HIF-1の機能欠損により、肝臓内に超長鎖脂肪酸を含む中性脂肪が異常に蓄積することを見出した。

脂肪蓄積を制御する新しい低酸素ストレス応答の解明

2015年度共同研究者:横野 航太, 山田 祥子, 横関 京介, 田中 裕子, 橋本 昂士郎

研究成果概要:肥満は糖尿病や動脈硬化など健康寿命の延伸を妨げる重篤な疾患の共通した基盤病態である。本研究では、肥満の形成・進展における低酸素の病態生理学的意義を明らかにすることを目指し、ショウジョウバエを用いた遺伝的スクリーニングによる新しい低...肥満は糖尿病や動脈硬化など健康寿命の延伸を妨げる重篤な疾患の共通した基盤病態である。本研究では、肥満の形成・進展における低酸素の病態生理学的意義を明らかにすることを目指し、ショウジョウバエを用いた遺伝的スクリーニングによる新しい低酸素ストレス関連因子の同定とその機能解析に取り組んだ。その結果、脂肪組織において、低酸素ストレス応答の中心分子HIFの恒常的な活性化により惹起された脂肪蓄積抑制にかかわる遺伝子の同定に成功した。また、3T3-L1細胞を用いた解析から、この遺伝子のマウスオロソログの発現抑制が脂肪蓄積を抑制することも見出した。

新規ヘパトカインのニューレグリン1による糖代謝制御機構の解明

2016年度共同研究者:合田 亘人, 新井 理智, 有村 祐次郎, 大野 友美絵

研究成果概要:本課題では、肝臓で発現する膜貫通型成長因子ニューレグリン1(Nrg1)のバリアントフォームの同定と糖代謝制御における機能について解析を行った。その結果、肝臓ではType1型Nrg1が主に発現していることが分かった。正常マウスにこの...本課題では、肝臓で発現する膜貫通型成長因子ニューレグリン1(Nrg1)のバリアントフォームの同定と糖代謝制御における機能について解析を行った。その結果、肝臓ではType1型Nrg1が主に発現していることが分かった。正常マウスにこの遺伝子を強制発現させると糖負荷時の血糖上昇抑制が認められた。この血糖降下はNrg1の糖新生抑制作用によること、切断・分泌されたNrg1の細胞外ドメインが肝細胞自身に働きかけることで発現していることを明らかにした。以上の結果より、肝臓で発現するType1型Nrg1は肝臓局所で作用し肝糖産生能を抑制するヘパトカインであると結論づけた(Arai et al, Sci Rep., 2017)。

HIF-1 による肝内糖代謝リモデリング制御機構の解明

2007年度

研究成果概要: 本研究課題では、糖尿病下における肝臓内の糖関連酵素発現リモデリングにおける生体内低酸素感受性転写制御因子であるhypoxia inducible factor-1(HIF-1)の生物作用について、肝臓特異的にHIF-1活性を欠失... 本研究課題では、糖尿病下における肝臓内の糖関連酵素発現リモデリングにおける生体内低酸素感受性転写制御因子であるhypoxia inducible factor-1(HIF-1)の生物作用について、肝臓特異的にHIF-1活性を欠失させた遺伝子改変マウス(HIFKO)を用いて検討を行った。その結果、通常食摂取したHIFKOマウスは、空腹時血糖(FBS)、経口糖負荷試験(OGTT)およびインスリン負荷試験(ITT)で、コントロールマウスと同等の血糖変化を示し、また主要な肝臓内糖関連酵素の発現量とその発現分布には大きな変化が認められなかった。一方、高糖質・脂質食(HFSD)を5週間摂取させた場合、コントロールマウスと比較してFBSおよびITTでは有意な変化は認められなかったが、OGTTでは投与後1時間まで有意な血糖上昇が認められた。OGTT時の初期インスリン分泌能は両群間において全く変化なかったが、後期インスリン分泌はHIFKOマウスにおいて上昇傾向が認められた。一方、単位面積当たりの膵臓のラ氏島数および細胞陽性率には、両群間において大きな変化は認められなかった。これらの結果は、HIFKOマウスにおいて認められた血糖クリアランス能の低下は、膵臓のインスリン分泌能の低下および骨格筋・脂肪組織などの末梢臓器におけるインスリン感受性の低下がプライマリーな原因ではなく、肝臓自身の糖処理能力の減少によるものであると考えられた。そこで、HFSD食5週間投与後の肝臓における主要な糖関連酵素発現を、遺伝子およびタンパク質レベルで詳細に解析を行った。その結果、低酸素に応答してHIF-1依存性に発現変化する代表的な解糖系酵素phosphoglycerate kinaseやpyruvate kinaseの発現は、HFSD投与によりHIFKOおよびコントロールマウスにおいてほんの僅かであるが上昇するものの、両群間において差は認められなかった。しかし、肝細胞へのグルコース取り込みを制御するglucokinase発現については、コントロールマウスでは5倍程度誘導が認められたものの、HIFKOマウスではこのような誘導が完全に抑制されていたことが明らかになった。以上の結果より、HIF-1は糖尿病発症初期に誘導され、肝臓におけるグルコース取り込みを制御することで、血糖降下作用を有していることが明らかになった。

細胞内酸素代謝に基づいた新たな低酸素感知・応答機構の解明

2008年度

研究成果概要:本研究課題では、次の2つの研究プロジェクトを同時に進めてきた。1)低酸素感知・応答機構の生物学的機能の解析昨年度に引き続き、糖尿病下における肝臓内の糖関連酵素発現リモデリングにおける低酸素感受性転写制御因子であるhypoxia i...本研究課題では、次の2つの研究プロジェクトを同時に進めてきた。1)低酸素感知・応答機構の生物学的機能の解析昨年度に引き続き、糖尿病下における肝臓内の糖関連酵素発現リモデリングにおける低酸素感受性転写制御因子であるhypoxia inducible factor-1(HIF-1)の生物作用について検討を行った。これまで高糖質・脂質食の短期投与では、HIF-1依存性のグルコキナーゼ発現制御を介して肝臓における糖の取り込みを促進することでHIF-1が血糖降下作用を有することを明らかにしてきたが、今年度は25週間の長期投与を行うことで全身性および肝臓におけるインスリン抵抗性の発症に対するHIF-1の生物作用について検討を進めた。糖負荷試験およびインスリン負荷試験の結果、HIF-1欠損マウスでは肝臓のみならず骨格筋や脂肪組織におけるインスリン抵抗性が増強することが明らかになり、HIF-1が糖尿病抑制因子として機能することが明らかになった。現在、その分子メカニズムについて解析を進めている。2)新規低酸素感知蛋白質の検索HIF-1alphaの特定のプロリン残基が酸素濃度依存的に水酸化されることが低酸素応答の制御に重要であることが明らかにされて以来、この反応機構を触媒するalpha-KG/Fe(II)依存性酸素添加酵素群の中に新規低酸素感知蛋白質が存在する可能性が高まってきている。本研究課題では、プロリン水酸化をターゲットとした酸素センサータンパク質の検索を目的として、プロリン水酸化を特異的に認識する単クローン抗体の作成に取り組んだ。ペプチド抗原を用いたELISAの結果、これまでに少なくとも2種類の候補抗体を得ることができた。現在これらの抗体がHIF-1alphaに代表されるnativeなプロリン水酸化タンパク質を認識できるか否かについて検討を重ねている。この確認が得られた後には、この抗体で免疫沈降されるタンパク質の同定を質量分析により明らかにしていく予定である。

現在担当している科目

科目名開講学部・研究科開講年度学期
理工学基礎実験1A IVブロック基幹理工学部2017春学期
理工学基礎実験1A IVブロック創造理工学部2017春学期
理工学基礎実験1A IVブロック先進理工学部2017春学期
Science and Engineering Laboratory 1B基幹理工学部2017秋学期
理工学基礎実験1B Vブロック基幹理工学部2017秋学期
Science and Engineering Laboratory 1B創造理工学部2017秋学期
理工学基礎実験1B Vブロック創造理工学部2017秋学期
Science and Engineering Laboratory 1B先進理工学部2017秋学期
理工学基礎実験1B Vブロック先進理工学部2017秋学期
生命科学概論B 生医先進理工学部2017春学期
生命医科学ゼミナールI先進理工学部2017春学期
生命医科学ゼミナールI  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017春学期
解剖・組織学実習先進理工学部2017秋学期
解剖・組織学実習  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017秋学期
分子細胞生物学A先進理工学部2017秋学期
分子細胞生物学A 【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017秋学期
生化学先進理工学部2017春学期
生化学  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017春学期
生命医科学ゼミナールII先進理工学部2017秋学期
生命医科学ゼミナールII  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017秋学期
臨床医学概論先進理工学部2017秋学期
臨床医学概論  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017秋学期
Advanced Life Science and Medical Bioscience Laboratory先進理工学部2017春学期
生命医科学実験II先進理工学部2017春学期
生命医科学実験II  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017春学期
薬理学B先進理工学部2017夏クォーター
薬理学B 【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017夏クォーター
卒業研究先進理工学部2017通年
卒業研究  【前年度成績S評価者用】先進理工学部2017通年
病態医化学先進理工学部2017春学期
生命医科学実験IV先進理工学部2017春学期
生命医科学実験V先進理工学部2017秋学期
Life Science and Medical Bioscience Seminar I先進理工学部2017秋学期
Life Science and Medical Bioscience Seminar II先進理工学部2017春学期
Bioscience Practicals A先進理工学部2017秋学期
Bioscience Practicals B先進理工学部2017春学期
Graduation Thesis A先進理工学部2017秋学期
Graduation Thesis B先進理工学部2017春学期
修士論文(生医)大学院先進理工学研究科2017通年
Research on Molecular Medicine and Biochemistry大学院先進理工学研究科2017通年
分子病態医化学研究大学院先進理工学研究科2017通年
病態医化学特論大学院先進理工学研究科2017春学期
Seminar on Molecular Medicine and Biochemistry A大学院先進理工学研究科2017春学期
分子病態医化学演習A大学院先進理工学研究科2017春学期
Seminar on Molecular Medicine and Biochemistry B大学院先進理工学研究科2017秋学期
分子病態医化学演習B大学院先進理工学研究科2017秋学期
Master's Thesis (Department of Life Science and Medical Bioscience)大学院先進理工学研究科2017通年
Advanced Medical Biochemistry大学院先進理工学研究科2017集中講義(春学期)
分子病態医化学研究大学院先進理工学研究科2017通年
キャリアアップ実習大学院先進理工学研究科2017通年
生命科学概論 02グローバルエデュケーションセンター2017春学期